Fenotiazin

Fenotiazin termasuk obat anti psikosis (neuroleptik). Semua neuroleptik merupakan antagonis pada reseptor dopamin.

Indikasi : pengobatan skizofrenia

Mekanisme kerja

Afinitas obat neuroleptik terhadap reseptor D₂ berkaitan erat dengan potensi antipsikotiknya, dan blokade reseptor D₂ pada otak depan diyakini menjadi dasar efek terapeutiknya. Namun, blokade reseptor D₂ pada ganglia basalis biasanya menyebabkan gangguan pergerakan.

 Efek samping

Neuroleptik dapat memblok reseptor dopamin pada ganglia basalis dan seringkali menyebabkan gangguan pergerakan yang menyebabkan stress dan kecacatan. Gangguan ini termasuk parkinsonisme, akatisia (gerakan-gerakan motorik yang tidak terkendali), reaksi distonia akut (yang bisa membutuhkan terapi dengan obat anti kolinergik), diskinesia tardiv (gerakan orofasial dan batang tubuh) yang bisa irreversibel.

Dalam kelenjar hipofisis, dopamin bekerja pada reseptor dopamin D₂ dan menghambat pelepasan prolaktin. Jika efek ini diblok oleh neuroleptik, akibatnya terjadi peningkatan pelepasan prolaktin yang sering menyebabkan efek samping endokrin, yaitu ginekomastia, galaktorea, menstruasi tidak teratur, impotensi, dan penambahan berat badan.

Fenotiazin dibagi berdasarkan jenis rantai samping yang melekat pada atom N cincin fenotiazin, antara lain:

1. Rantai samping propilamin. Fenotiazin dengan rantai samping alifatik mempunyai potensi yang relatif rendah dan menghasilkan hampir semua efek samping yang ditimbulkan. Klorpromazin adalah fenotiazin pertama yang digunakan pada skizofrenia dan banyak dipakai, meskipun menyebabkan lebih banyak efek samping daripada obat-obat baru. Klorpromazin bersifat sangat sedatif. Efek sampingnya meliputi reaksi sensitivitas, seperti agranulositosis, anemia hemolitik, ruam, ikterus kolestatik, dan fotosensitisasi. 
2. Rantai samping piperidin. Obat utama dalam kelompok ini adalah tioridazin. Kelebihan obat ini adalah relatif jarang menyebabkan gangguan pergerakan dan tidak menyebabkan rasa kantuk yang berarti. Aktivitas antikolinergiknya jelas dan bisa menyebabkan disfungsi seksual, termasuk ejakulasi retrogad. Dosis tinggi bisa menyebabkan degenerasi retina, walaupun jarang terjadi. Tioridazin dapat menyebabkan aritmia ventrikel dan kini merupakan obat lini kedua. 
3. Rantai samping piperazin. Obat dalam kelompok ini termasuk flufenazin, perfenazin, dan trifluoperazin. Aktivitas sedatif dan antikolinergiknya kurang dibandingkan klorpromazin, tetapi obat ini mungkin menyebabkan gangguan pergerakan khususnya pada orang lanjut usia.

Contoh obat turunan fenotiazin

1.      Klorpromazin

Mekanisme kerja	Antagonis reseptor dopamin D2 pada otak, menekan pelepasan hormon hipotalamus dan hipofisis
Absorpsi	Bioavailabilitas : 20% Onset : 30 – 60 menit Durasi : 4 – 6 jam, pelepasan diperpanjang : 10 – 12 jam
Distribusi	ikatan dengan protein yaitu 92 – 97%, volume distribusi (Vd) : 20 L/kg
Metabolisme	dimetabolisme oleh enzim CYP2D6 p450 hati
Eliminasi	waktu paruh yaitu 30 jam, diekskresi melalui urin

2.      Flufenazin

Mekanisme kerja	Antagonis dopaminergik reseptor D1 dan D2, menekan pelepasan hormon hipotalamus dan hipofisis
Absorpsi	Bioavailabilitas : cepat diabsorpsi Onset : Garam hidroklorida 1 jam, dekanoat 24 – 72 jam Durasi : Garam hidroklorida : 6 – 8 jam, dekanoat : 4 minggu
Eliminasi	waktu paruh garam hidroklorida yaitu 14 – 16 jam, dekanoat yaitu 14 hari, diekskresi melalui urin dan feses

3.      Perfenazin

Mekanisme kerja	Antipsikosis, yang memblok reseptor dopamin mesolimbik postsinaps pada otak, efek sedatif kuat hingga sedang, efek ekstrapiramidal kuat, dan aktivitas antiemetik yang kuat
Metabolisme	Dimetabolisme oleh enzim CYP2D6 p450 hati, membentuk bentuk metabolit yaitu 7-hidroksiperfenazin
Eliminasi	Waktu paruh  9 – 12 jam, diekskresi melalui urin dan feses

4.      Tioridazin

Mekanisme kerja	Agen piperazin fenotiazin, antagonis reseptor D2 pada postsinaps mesolimbik dopaminergik di hati, dan menekan pelepasan hormon hipotalamus dan hipofisis
Absorpsi	Durasi : 4 – 5 hari
Distribusi	Ikatan dengan protein 95%
Metabolisme	Dimetabolisme oleh enzim CYP2D6 p450 hati

5.      Trifluoperazin

Mekanisme kerja	Agen piperazin fenotiazin, antagonis reseptor D2 pada postsinaps mesolimbik dopaminergik di hati, dan menekan pelepasan hormon hipotalamus dan hipofisis
Absorpsi	Durasi : 4 – 5 hari
Distribusi	Ikatan dengan protein 95%
Metabolisme	Dimetabolisme didalam hati
Eliminasi	Waktu paruh yaitu 24 jam

Daftar Pertanyaan

1. Obat turunan fenotiazin yang manakah yang paling aman saat ini digunakan sebagai obat anti psikosis?
2. Jelaskan jenis-jenis reseptor dopamin dan dimanakah saja reseptor tersebut? 
3. Pada kasus skizofrenia, diantara golongan fenotiazin ini manakah yang menjadi lini pertama?
4. Apakah klorpromazin dapat digunakan jangka panjang dan apakah timbul penyakit baru? Apakah bisa dikurangi dosisnya per episode? Tindakan apa yang dilakukan?
5. Apakah ada keterkaitan antara dopamin dan sistem kardiovaskuler?